Deux chambres d'hôtel contiguës. Dans l'une, un tueur, Ralph Milan. Dans l'autre, un suicidaire, François Pignon. Pignon a un chagrin d'amour. Ralph, un homme à abattre. Entre les deux chambres : une porte de communication. Et quand elle s'ouvre, Ralph, la machine à tuer parfaitement huilée, voit débarquer l'énorme grain de sable qu'est François Pignon. Pignon qui mérite sans discussion le titre de champion du monde des emmerdeurs...
Maggie, une veuve de 50 ans, cherche désespérément de l'argent pour payer un ultime traitement à son petit-fils mourant. Après une énième tentative infructueuse, Maggie erre dans les rues de Soho à Londres. Elle s'arrête devant le "Sexy World" où une affiche indique : "Cherchons hôtesse". Trop désespérée et perdue pour se rendre compte de ce qu'elle fait, elle entre. Miki, le patron, n'en croit pas ses yeux mais intrigué par Maggie et amusé par la situation, il lui propose un job. Sous le pseudonyme d'Irina Palm, Maggie s'applique pour ne pas perdre son job.
En Russie, durant l'été 1400. Trois moines peintres d'icônes, Kyrill, Daniil et Roublev, désireux de travailler à la décoration de l'église de l'Annonciation de Moscou, se rendent chez le célèbre peintre Théophane le Grec dans l'espoir d'obtenir sa recommandation. Seule la candidature de Roublev est retenue. Au cours de son voyage, l'homme, qui n'avait illustré jusque-là que la beauté spirituelle, découvre la terrible condition des hommes et s'interroge sur le sens qu'il doit donner à son travail. Huit ans plus tard, Roublev exécute avec Daniil les peintures murales de la cathédrale de la Dormition de Vladimir…
La nouvelle tombe, le soleil se meurt menant la Terre à sa perte. L'ensemble de la population est vulnérable et à la recherche d'un miracle. Phillip Katz, rédacteur publicitaire médiocre, est un homme comme les autres jusqu'à ce qu'il soit frappé par un épisode de stigmates et commence à pleurer du sang pendant la messe. Proclamé nouveau messie par une journaliste, il devient l'homme le plus célèbre du monde en moins de 24h... Les gens mettent l'avenir de la planète entre ses mains espérant que le nouveau messie les sauve mais le doute s'installe : s'agit-il vraiment d'une intervention divine ou d'une terrible machination ?
Emma le Roux veut juste rentrer chez elle pour les vacances. La douce, belle et pacifiste Emma, a déjà fait mille fois le voyage vers la ferme de son père. Normalement, c'est du gâteau. Mais pas aujourd'hui car elle croise les membres d'un syndicat de la drogue violent. Tout commence à aller de travers, et vite. Au début, ils étaient motivés par la haine et la vengeance. Soudain, c'est la survie.
Georges Clou vit dans une de ces nouvelles banlieues résidentielles. Marié, il part au bureau le matin, va à la messe le dimanche, aime sa femme, son fils, son chien. Paul Marteau est jeune, beau, riche, intelligent. Mais déchiré entre la sévérité du jugement qu'il porte sur le monde et son désir malgré tout d'y appartenir. Un jour, par hasard, les chemins des deux hommes se croisent. Clou y voit l'occasion d'une nouvelle et sincère amitié. Marteau, lui, y trouve une nouvelle raison de vivre : crucifier l'idéal de bonheur de l'homme occidental, et son incarnation en la personne de Georges Clou. Un clou est une victime rêvée pour un marteau.
En France en 1994, Amin, parisien d'adoption, retourne en été dans le Midi de la France où il a passé sa jeunesse chez ses parents qui tiennent un restaurant tunisien à Sète. Amin retrouve sa famille et ses amis de jeunesse, comme son cousin dragueur Tony ou sa meilleure amie Ophélie ; il passe son temps entre le restaurant familial, les bars du coin et la plage où viennent bronzer de jolies vacancières. Alors que Tony a du succès, Amin est plutôt timide. Il se trouve une occupation en photographiant la côte méditerranéenne dont il trouve la lumière fascinante.