Accidentellement cryogénisé le 31 décembre 1999 alors qu'il livrait une pizza, Fry se réveille 1000 ans plus tard à New York. À l'aube de l'an 3000, le monde a bien changé, peuplé de robots et d'extraterrestres. Le jeune homme retrouve l'un de ses descendants qui l'engage lui et ses nouveaux amis, Leela et Bender, au Planet Express, une entreprise de livraison. Ensemble, ils vont devoir faire face à de périlleuses et délirantes missions dans un monde des plus surprenants.
Les aventures du Docteur, un extraterrestre, un Seigneur du Temps originaire de la planète Gallifrey, qui voyage à bord d'un TARDIS (Temps À Relativité Dimensionnelle Inter-Spatiale), une machine pouvant voyager dans l'espace et dans le temps. Le TARDIS a l'apparence d'une cabine de police (construction typiquement britannique ressemblant à une cabine téléphonique), le système de camouflage étant resté bloqué. Comme tous les Seigneur du Temps, le Docteur possède treize vies, ce qui explique sa capacité à changer de corps lorsqu'il est proche de la mort.
En 2006, un virus surnommé la Grande Mort a causé d'énormes pertes humaines. Seuls les enfants n'ayant pas atteints l'âge de la puberté ont survécu à ce drame. Dans un monde post-apocalyptique, les survivants se sont alors retrouvés livrés à eux-mêmes.15 ans après cette catastrophe, Jeremiah parcourt ce monde hostile dans l'espoir de comprendre ce qui s'est passé et de bâtir un monde meilleur.
Après avoir inventé un tunnel permettant de voyager dans le temps (le chronogyre), deux chercheurs, Tony Newman et Doug Phillips, en deviennent prisonniers. Dans l'impossibilité de regagner leur époque, ils sautent d'une période à l'autre, assistant à des événements passés (le naufrage du Titanic, le siège de Troie, l'attaque de Pearl Harbor...) ou futurs, tandis que leurs collègues tentent de les faire revenir.
Violet, maîtresse d'un truand spécialisé dans le blanchiment d'argent pour la mafia, se prend d'une passion violente pour Corky, voleuse, en liberté provisoire après cinq ans de prison et qui repeint l'appartement de ses voisins. Violet décide de séduire Corky. Elle ne manque pas d'arguments car son compagnon cache dans leur appartement deux millions de dollars.
Pour conclure sa carrière, l’inspecteur Somerset, vieux flic blasé, tombe à sept jours de la retraite sur un criminel peu ordinaire. John Doe, c’est ainsi que se fait appeler l’assassin, a décidé de nettoyer la société des maux qui la rongent en commettant sept meurtres basés sur les sept péchés capitaux : La gourmandise, l’avarice, la paresse, l’orgueil, la luxure, l’envie et la colère.