En 2006, un virus surnommé la Grande Mort a causé d'énormes pertes humaines. Seuls les enfants n'ayant pas atteints l'âge de la puberté ont survécu à ce drame. Dans un monde post-apocalyptique, les survivants se sont alors retrouvés livrés à eux-mêmes.15 ans après cette catastrophe, Jeremiah parcourt ce monde hostile dans l'espoir de comprendre ce qui s'est passé et de bâtir un monde meilleur.
Ferdinand Griffon est un homme qui vit avec sa femme et ses enfants. Il est un peu désabusé car il vient de perdre son emploi à la télévision. Un soir, alors qu’il revient d’une désolante soirée mondaine chez ses beaux-parents, il se rend compte que la baby-sitter qui était venue garder ses enfants est un ancien flirt, Marianne. Il décide de tout quitter et de partir avec elle vers le Sud de la France, dans un grand périple où se mêleront trafic d’armes, complots politiques, rencontres incongrues, mais aussi des pauses bucoliques et des déchirements amoureux.
Cinq ans après avoir débarrassé la ville de ses fantômes, les quatre chasseurs de fantômes sont réduits à animer des goûters d'anniversaire, à présenter des shows télévisés pour l'américain moyen, ou à jouer aux libraires. Mais pendant ce temps, New York produit une substance visqueuse inquiétante sous la surface du sol : le slime.
Alors que Kirsty a assisté aux monstrueux assassinats de son père et de sa belle-mère par les Cénobites elle est placée en centre psychiatrique, l'institut Channard. Mais apparemment son docteur, qui n'est autre que le directeur de l'institut, semble connaître le secret de la boîte. Il va alors ressusciter la belle-mère de Kirsty et tenter d'ouvrir la boîte à l'aide de Tiffany, une jeune autiste, spécialisé dans la reconstitution des puzzles. Mais quand la boîte s'ouvre, elle plonge les protagonistes dans le monde de Léviathan...
Pour avoir voulu sauver un chien, Adam et Barbara Maitland passent tout de go dans l'autre monde. Peu après, occupants invisibles de leur antique demeure ils la voient envahie par une riche et bruyante famille new-yorkaise. Rien à redire jusqu'au jour où cette honorable famille entreprend de donner un cachet plus urbain à la vieille demeure. Adam et Barbara, scandalisés, décident de déloger les intrus. Mais leurs classiques fantômes et autres sortilèges ne font aucun effet. C'est alors qu'ils font appel à un "bio-exorciste" freelance connu sous le sobriquet de Beetlejuice.
Après s'être bâti une solide réputation dans la pègre new-yorkaise Benjamin Siegel, surnommé Bugsy ne compte pas s'arrêter en si bon chemin et décide d'étendre son influence de l'autre côté des Etats-Unis à Los Angeles. Là-bas, la folie des grandeurs s'empare de lui et il se retrouve alors derrière les barreaux. A sa sortie, son ambition n'en est pas amoindrie pour autant et il décide d'édifier en plein désert, un casino qui aura pour nom, Las Vegas.
Nicky, un jeune homme ordinaire, plutôt gentil, préfère jouer de la guitare plutôt que de s’investir dans de sombres affaires familiales. Ses deux frères sont en revanche dévorés d’ambition, sans scrupule, et n’attendent qu’une chose : prendre la place de leur infernal papa, le diable lui‐même. Mais celui‐ci n’est pas prêt à passer la main. Dépités et furieux, les deux Belzébuth juniors quittent la maison pour New York et condamnent la porte des enfers, privant leur père des nouvelles recrues du purgatoire qui assurent sa survie. Nicky va devoir sauver le diable.
Chef des urgences au Chicago Memorial Hospital, le docteur Joe Darrow vient de perdre sa femme, Emily. Celle-ci a disparu tragiquement pendant une mission au Venezuela. Six mois après, son corps n'a toujours pas été retrouvé et Joe se force à vivre coûte que coûte, plongé dans ses souvenirs.Pour tenir la promesse faite à Emily, il rend visite à ses jeunes patients hospitalisés. L'un d'eux, Jeffrey, un garçon qui a connu plusieurs expériences post-mortem, affirme qu'Emily essaie de communiquer avec Joe par son intermédiaire.D'étranges phénomènes surviennent bientôt et celui-ci commence à douter...