Le publiciste Roger Tornhill se retrouve par erreur dans la peau d'un espion. Pris entre une mystérieuse organisation qui cherche à le supprimer et la police qui le poursuit, Tornhill est dans une situation bien inconfortable. Il fuit à travers les Etats-Unis et part à la recherche d'une vérité qui se révèlera très surprenante...

En Californie. David Mann est représentant de commerce. Il prend tranquillement la route, qui s'annonce des plus longues et des plus monotones, pour son travail. Il suit un énorme camion qui avance à faible allure et dégage une fumée gênante. Il finit par réussir à le doubler, mais le camion, capable de reprises étonnantes, déboîte aussitôt et le dépasse à son tour. David pense que le conducteur veut s'amuser.

Des faits étranges se produisent un peu partout dans le monde : des avions qui avaient disparu durant la Seconde Guerre mondiale sont retrouvés au Mexique en parfait état de marche, un cargo est découvert échoué au beau milieu du désert de Gobi. Dans l'Indiana, pendant qu'une coupure d'électricité paralyse la banlieue, Roy Neary, un réparateur de câbles, voit une "soucoupe volante" passer au-dessus de sa voiture. D'autres personnes sont également témoins de ce type de phénomène : Barry Guiler, un petit garçon de quatre ans, est réveillé par le bruit de ses jouets qui se mettent en route. Cherchant à savoir d'où proviennent ces ovnis, Roy Neary se heurte aux rigoureuses consignes de silence imposées par le gouvernement fédéral. Obsédé par ce qu'il a vu et hanté par une image de montagne qu'il essaie désespérément de reconstituer, il est abandonné par sa femme Ronnie et ses enfants. Il n'y a que Jillian, la mère de Barry, qui le comprenne.

La richissime Miss Rainbird engage Blanche, une jeune voyante, et son ami George, pour retrouver son neveu Edward, dont elle veut faire son héritier. Nos enquêteurs en herbe retrouvent la trace d'Edward, dont la principale activité n'est autre que le kidnapping...

À Chicago, en 1936, Johnny Hooker et son acolyte Coleman volent sans le savoir le convoyeur de fonds de Doyle Lonnegan, un dangereux gangster de New York. Coleman est aussitôt abattu par le gang de ce dernier et Hooker se réfugie chez Henry Gondorff, un spécialiste de l'arnaque. Ceux-ci décident alors de venger la mort de Coleman en montant une vaste escroquerie destinée à mettre Lonnegan sur la paille. Pour cela, Hooker fait croire au gangster qu'il est capable d'obtenir les résultats des courses avant qu'ils ne soient officiellement connus.