Les Watson sont une famille d'afro-américains dans les années 60 aux Etats-Unis. Lorsque le fils aîné, Byron, commence à tomber dans la délinquance, ses parents décident alors qu'il est temps de partir en voyage en Alabama pour rendre visite à Sands, une grand-mère des enfants. Sur place, ils découvrent que les choses sont très différentes par rapport à leur vie dans le Michigan, mais pas dans le bon sens du terme...

Miles Morales, un adolescent afro-américain et portoricain vit à Brooklyn et s’efforce de s’intégrer dans son nouveau collège à Manhattan. Mais la vie de Miles se complique quand il se fait mordre par une araignée radioactive et se découvre des super-pouvoirs : il est désormais capable d’empoisonner ses adversaires, de se camoufler, de coller littéralement aux murs et aux plafonds ; son ouïe est démultipliée... Dans le même temps, le plus redoutable cerveau criminel de la ville, le Caïd, a mis au point un accélérateur de particules nucléaires capable d’ouvrir un portail sur d’autres univers. Son invention va provoquer l’arrivée de plusieurs autres versions de Spider-Man dans le monde de Mile.