La ruée vers l'or, à l'Ouest des Etats-Unis, mène toute une population à migrer vers des terres plus arides. Parmi eux, beaucoup de criminels et de malfrats en tous genres, prêts à s'installer sur ces nouvelles contrées et y faire commerce... et ainsi profiter des arrivants. Deadwood est une de ces villes nouvelles autour desquelles se greffent les hommes avides d'or, les familles venues de loin, et les rapaces de toutes sortes. L'endroit idéal pour commencer une nouvelle vie, et, si possible, une nouvelle fortune... Proche des territoires indiens, et en des temps troubles, Deadwood est un poste avancé dans la colonisation des terres de l'ouest, et est témoin de son temps : la série commence deux semaines après la cuisante défaite du Général Custer contre Little Big Horn, alors que Deadwood se situe sur des territoires indiens - et est donc illégale par sa seule existence.
Après un meurtre, le shériff John Grant arrête Joe Burdette et l'enferme dans une cellule en attendant l'arrivée du prévôt des États-Unis. La prison est gardée par ses deux adjoints, Dude, un alcoolique et Stumpy, un vieillard estropié. Mais dehors, Nathan Burdette, son frère, et sa bande se réunissent et attendent patiemment le moment favorable pour attaquer la prison et libérer Joe...
Sur la piste d'un dénommé Ike Clanton, Wyatt Earp, shérif de Dodge City, débarque à Fort Griffin, petite bourgade de l'Ouest sous l'autorité de l'un de ses amis, le shérif Cotton Wilson. Il déchante lorsqu'il apprend que son ami a retourné sa veste et a laissé Clanton s'échapper. Il tente malgré tout d'en savoir plus auprès d'une figure notoire de la région, le célèbre joueur de poker John Holliday dit « Doc Holliday » mais celui-ci l'éconduit froidement. Plus tard dans la nuit, Doc Holliday qui vient d'en découdre avec le frère de l'une de ses victimes, doit faire face aux foudres de la population, excédée par les troubles qu'il provoque. Wyatt Earp, d'abord peu enclin à le secourir, finit par lui apporter son aide et participe à sa fuite. Wyatt Earp s'en retourne à Dodge city, bientôt rejoint par Doc Hollyday, où d'autres problèmes l'attendent jusqu'à ce que Clanton fasse reparler de lui.
Au début du XXème siècle, Butch Cassidy et son ami Sundance Kid pillent les trains et les banques. Les deux malfrats élaborent un plan ingénieux qui leur permet de dévaliser deux fois le même convoi, mais les autorités sont sur leur piste. Le Kid retrouve son amie, Etta Place, une jeune institutrice, et Butch Cassidy improvise avec elle un brillant numéro à bicyclette. La seconde attaque de l'Union Pacific oblige les deux complices et Etta à abandonner leurs amis et à fuir en Bolivie. Là, ils poursuivent leurs exploits criminels et ce, malgré la défection de la jeune femme, effrayée par la tournure que prennent les événements.
Accusé à tort d'avoir volé du bétail, Jed Cooper est lynché par un groupe d'hommes. Sauvé miraculeusement de la mort, il est comme marshal auprès du juge Fenton. Le magistrat le charge de ramener vivants les hommes responsables de cet acte de barbarie pour qu'ils soient jugés en bonne et due forme.
Durant la guerre de Sécession, dans le Missouri, la ferme de Josey Wales est brûlée par les « Red Legs », une brigade particulièrement violente de l'armée nordiste, commandée par le capitaine Terrill. La femme et le fils de Josey Wales périssent dans l'affrontement. Laissé pour mort, le fermier survit à ses blessures. Après avoir enterré les siens, il rejoint les rangs sudistes pour assouvir sa vengeance et combat sous les ordres de Fletcher, surnommé « Bloody Bill Anderson ». La bande poursuit la lutte après la reddition du Sud. Fletcher finit par demander à ses hommes de se rendre. Tous acceptent sauf Josey Wales, devenu célèbre pour ses nombreux faits d'armes. Il massacre ses anciens amis, coupables de fléchissement, avant de partir vers l'Ouest...
Afin de venger la mort de son père et l'incendie volontaire de sa ferme en Irlande, Joseph Donelly s'introduit dans la demeure de la famille responsable du drame, les Christie. Sur place, le jeune homme fait la connaissance de la ravissante Shannon qui le persuade de partir vers un monde meilleur, l'Amérique. Mais pour réussir leur rêve américain, ils devront affronter ensemble bien des épreuves.
Un citadin en pleine crise existentielle décide de partir avec ses deux meilleurs amis en vacances dans le Middle West, afin de conduire un troupeau de vaches du Nouveau Mexique au Colorado. Cette aventure sera l'occasion pour les trois quadragénaires de se retrouver et surtout de faire un premier bilan de leurs vies respectives.
Dans le Montana des années 1914-1918, l'histoire d'Alfred, Tristan et Samuel, trois frères, qui ont été élevés par leur père William Ludlow, colonel en retraite. Le temps passe et le cadet des frères (Samuel) se fiance et présente l'élue de son cœur, Susannah, à toute la famille, ses frères tombent immédiatement sous le charme de la demoiselle. Quand la première guerre mondiale éclate, les trois frères partent. Samuel n'en reviendra pas. Sa disparition provoque l'effondrement de la famille et le réveil de douleurs refoulées.