La diligence est le lieu de rencontre de neuf personnes qui font route, en Arizona, sur une piste menacée par les Indiens de Geronimo. Dallas, une prostituée, est chassée de la ville, tout comme Josiah Boone, un vieux médecin alcoolique. Mrs Mallory, enceinte, va rejoindre son mari, un officier, tandis que Hatfield, un joueur, décide de l'accompagner par galanterie. Gatewood, le banquier, s'enfuit avec l'or déposé chez lui. Mr Peacok, qui place du whisky dans les saloons, regagne sa famille à Kansas City. Curly Wilcox, le shérif, accompagne le conducteur Buck, sur cette route dangereuse. À la sortie de la ville, ils prennent un autre passager, Ringo Kid, qui souhaite exécuter les trois frères Plummer, assassins de son père et de son frère. Toutes ces personnes font le difficile apprentissage de la cohabitation dans un espace clos. Le voyage se poursuit dans une atmosphère de plus en plus tendue.
Conducteur de locomotive, Johnnie Gray habite à Marietta, en Géorgie. Il est fiancé à Annabelle Lee. La guerre de Sécession éclate : le père et le frère de la jeune fille sont incorporés. Pas Johnny, qu'on juge plus utile à son poste et qu'entache ainsi, aux yeux de tous et même de sa fiancée, un soupçon de couardise. Un jour, des soldats nordistes volent sa locomotive, la «General», et enlèvent dans la foulée sa fiancée, Annabelle Lee. De peur d'être définitivement pris pour un lâche, Johnnie s'en va-t-en guerre : il se lance seul à la poursuite des voleurs...
Quand Martin Riggs, alias «Arme Fatale», est séduit par la secrétaire d'un dangereux malfaiteur et que ce dernier, mauvais joueur, assassine la belle, que fait-il Il se venge. Et comment? À l'aide de voitures de police, revolvers et armes en tout genre, folles poursuites et gags cocasses. Et qui le met en valeur? Roger Murtaugh, flic qui n'aspire qu'à une vie paisible...
Deux excellents policiers de Los Angeles, Martin Riggs et Roger Murtaugh, se retrouvent coéquipiers sur une même affaire. Les deux hommes, de caractère franchement opposé, finissent par s'apprécier et démontrent leur amitié et leurs capacités quand la fille de l'un d'eux est enlevée par d'anciens agents des forces spéciales devenus trafiquants de drogue.
Roger Murtaugh, brillant sergent de la police de Los Angeles, se prépare à partir à la retraite. Mais, à la suite d'une imprudence, son coéquipier Martin Riggs dit «Arme Fatale» et lui-même se voient rétrogradés au rang de simple flic. Les deux amis décident alors de poursuivre pour leur propre compte une enquête qu'ils avaient engagée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat.
Hanna, lieutenant de police aguerri qui ne vit que pour son métier, entreprend de traquer sans relâche Neil McCauley, malfrat de haut vol sur le point de se retirer des affaires. Quand Neil dirige un hold-up spectaculaire, qu’il espère être son dernier, un de ses complices abat les convoyeurs. Furieux, Neil décide de le liquider, mais l’homme s’enfuit.