À New York, les unités de secours de la brigade 55 sont prêtes à intervenir dès la moindre alerte. Accidents, incendies, malaises, cambriolages ou encore agressions font partie du quotidien de cette équipe de pompiers, policiers et secouristes, qui travaille exclusivement de 15 à 23 heures. Chaque jour, ils assurent la protection de la population en circulant dans les rues de la ville et interviennent le plus rapidement possible.
Conducteur de locomotive, Johnnie Gray habite à Marietta, en Géorgie. Il est fiancé à Annabelle Lee. La guerre de Sécession éclate : le père et le frère de la jeune fille sont incorporés. Pas Johnny, qu'on juge plus utile à son poste et qu'entache ainsi, aux yeux de tous et même de sa fiancée, un soupçon de couardise. Un jour, des soldats nordistes volent sa locomotive, la «General», et enlèvent dans la foulée sa fiancée, Annabelle Lee. De peur d'être définitivement pris pour un lâche, Johnnie s'en va-t-en guerre : il se lance seul à la poursuite des voleurs...
Le Phantom, mystérieux cambrioleur introuvable, dépouille régulièrement le gotha de ses bijoux. Une belle princesse fuyant son pays arrive en Europe avec dans ses bagages une extraordinaire pierre précieuse, « La Panthère Rose ». En villégiature à Cortina d'Ampezzo, elle devient la proie numéro un du voleur. L'inspecteur Clouseau est envoyé sur les lieux pour débusquer l'insaisissable Phantom.
Le général Jack Ripper, convaincu que les Russes ont décidé d'empoisonner l'eau potable des États-Unis, lance sur l'URSS une offensive de bombardiers B-52 en ayant pris soin d'isoler la base aérienne de Burpelson du reste du monde. Pendant ce temps, Muffley, le Président des États-Unis, convoque l'état-major militaire dans la salle d'opérations du Pentagone et tente de rétablir la situation.
Il y a 15 ans, dans une petite ville des États-Unis, le soir d’Halloween, au cours de laquelle les enfants ont l’habitude de se déguiser, un petit garçon, Michael, épie sa sœur et son ami qui flirtent. Michael les suit et, armé d’un couteau de cuisine, assassine la jeune fille. Quinze ans plus tard, un psychiatre, le docteur Loomis qui étudie le cas du jeune meurtrier apprend que le criminel s’est échappé : il est revenu sur les lieux de son crime pour continuer son œuvre…
Six ans après avoir triomphé des abominables Gremlins, ces petits monstres dévastateurs nés de la fourrure mouillée de Gizmo, une adorable peluche vivante, Billy Peltzer et sa fiancée Kate, installés à New York, ont trouvéé du travail dans le gigantesque building qui abrite les bureaux du milliardaire Daniel Clamp.
Quand Martin Riggs, alias «Arme Fatale», est séduit par la secrétaire d'un dangereux malfaiteur et que ce dernier, mauvais joueur, assassine la belle, que fait-il Il se venge. Et comment? À l'aide de voitures de police, revolvers et armes en tout genre, folles poursuites et gags cocasses. Et qui le met en valeur? Roger Murtaugh, flic qui n'aspire qu'à une vie paisible...
Deux excellents policiers de Los Angeles, Martin Riggs et Roger Murtaugh, se retrouvent coéquipiers sur une même affaire. Les deux hommes, de caractère franchement opposé, finissent par s'apprécier et démontrent leur amitié et leurs capacités quand la fille de l'un d'eux est enlevée par d'anciens agents des forces spéciales devenus trafiquants de drogue.
Roger Murtaugh, brillant sergent de la police de Los Angeles, se prépare à partir à la retraite. Mais, à la suite d'une imprudence, son coéquipier Martin Riggs dit «Arme Fatale» et lui-même se voient rétrogradés au rang de simple flic. Les deux amis décident alors de poursuivre pour leur propre compte une enquête qu'ils avaient engagée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat.