En 1949, John Grady Cole n'a jamais connu d'autre vie que celle du ranch : les chevaux sont sa grande passion, le grand air sa religion. Pourtant, lorsque sa mère décide de vendre la propriété familiale où il a grandi, il se retrouve quelque peu désemparé. En compagnie de son meilleur ami, Lacey Rawlins, qui le suit depuis toujours, John décide de jouer la carte de l'aventure. Les deux jeunes gens comptent tenter leur chance au Mexique. Là-bas de grandes haciendas perpétuent le mode de vie des cowboys. Au cours de leur voyage vers le sud, les deux compagnons croisent un adolescent au comportement assez bizarre, nommé Jimmy Blevins, qui s'est échappé de chez ses employeurs en volant un cheval. Le garçon n'a aucune chance de s'en sortir seul, aussi John et Lacey lui apportent leur aide.
Benoît Blanc est un homme d’affaires à qui tout sourit. Fabio Lini est un inspecteur de police qui se rêvait acteur. Le premier a presque tout, et veut tout le reste. Le second a très peu, mais il y tient beaucoup. Ces deux hommes se rencontrent dans la salle d’attente d’un médecin réputé, l’éminent professeur Lerner. Sa consœur, le docteur Nitez, reconnaît en Benoît Blanc un amant qui l’a autrefois bafouée. Par vengeance amoureuse, elle intervertit les résultats de la biopsie, faisant croire à Benoît Blanc qu’il est atteint d’un cancer… et laissant ignorer à Fabio Lini le mal qui le ronge. Une amitié se forge entre les deux hommes, chacun découvrant, à travers l’autre, un mode d’emploi pour sa propre vie.
Une incroyable histoire vraie : À 5 ans, Saroo se retrouve seul dans un train traversant l’Inde qui l’emmène malgré lui à des milliers de kilomètres de sa famille. Perdu, le petit garçon doit apprendre à survivre seul dans l’immense ville de Calcutta. Après des mois d’errance, il est recueilli dans un orphelinat et adopté par un couple d’Australiens. 25 ans plus tard, Saroo est devenu un véritable Australien, mais il pense toujours à sa famille en Inde. Armé de quelques rares souvenirs et d’une inébranlable détermination, il commence à parcourir des photos satellites sur Google Earth, dans l’espoir de reconnaître son village. Mais peut-on imaginer retrouver une simple famille dans un pays d’un milliard d’habitants ?