À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pécher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.
Le malheur poursuit la famille Baskerville depuis que sir Hugo, un ancêtre, tua une paysanne. Tous les membres de la famille meurent de mort violente annoncée et provoquée par un chien fantastique. Henry Baskerville, qui arrive d'Afrique du Sud, décide d'habiter le château maudit, mais il est accompagné de ses amis le Dr Mortimer, Sherlock Holmes et le Dr Watson.
Dans leur appartement de Baker Street, Holmes et Watson voient arriver une jeune veuve sauvée des eaux de la Tamise. Se nommant Gabrielle Valladon, cette dernière semble amnésique mais va vite retrouver la mémoire. Le fin limier et son équipier vont être entrainés dans une enquête hors du commun, où ils croiseront Mycroft Holmes, le frère de Sherlock, la reine Victoria et le monstre du Loch Ness.
Londres, en 1870. John Watson, fils d'un médecin de campagne fraîchement débarqué de ses solitudes provinciales, découvre les couloirs et les brumes de son nouveau collège. Il se retrouve nez à nez avec un curieux hurluberlu, son nouveau condisciple, qui semble tout savoir de lui sans l'avoir pourtant jamais rencontré. Ainsi naît une amitié. Watson découvre rapidement que son nouveau compagnon, Sherlock Holmes, se pique de résoudre les énigmes les plus extravagantes et qu'aiguillonné par son rival dans le coeur de la belle Elizabeth, Dudley, il se révèle fort capable de devancer la police dans la solution d'un curieux suicide. L'oncle d'Elizabeth venant à mourir, victime d'une sarbacane, le trio reprend du service, en dépit des protestations de Watson, qui voudrait bien devenir médecin...
Aucune énigme ne résiste longtemps à Sherlock Holmes… Flanqué de son fidèle ami le Docteur John Watson, l’intrépide et légendaire détective traque sans relâche les criminels de tous poils. Ses armes : un sens aigu de l’observation et de la déduction, une érudition et une curiosité tous azimuts ; accessoirement, une droite redoutable… Mais une menace sans précédent plane aujourd’hui sur Londres – et c’est exactement le genre de défi dont notre homme a besoin pour ne pas sombrer dans l’ennui et la mélancolie. Après qu’une série de meurtres rituels a ensanglanté Londres, Holmes et Watson réussissent à intercepter le coupable : Lord Blackwood. À l’approche de son exécution, ce sinistre adepte de la magie noire annonce qu’il reviendra du royaume des morts pour exercer la plus terrible des vengeances.
Sherlock Holmes a toujours été le plus brillant de sa classe… jusqu’à maintenant. Car un nouvel grand esprit criminel s’est fait remarquer en Europe : le professeur Moriarty. Non seulement il est l’égal intellectuel de Holmes, mais sa capacité pour le mal, couplée à une absence totale de conscience, pourrait effectivement lui donner l’avantage face au détective de renom. Lorsque le prince héritier d’Autriche est retrouvé mort, les preuves, telle qu’interprétées par l’inspecteur Lestrade, pointe le suicide. Sauf que Sherlock Holmes en a lui déduit un assassinat… qui ne pourrait être qu’une seule pièce d’un puzzle plus vaste et de beaucoup plus mauvais augure, conçu par le professeur Moriarty.
En 1947, Sherlock Holmes, depuis longtemps à la retraite, vit paisiblement dans le Sussex, avec sa gouvernante et son fils, un détective amateur. Mais la quiétude recherchée n'est que de façade... Une affaire vieille de 50 ans le hante encore et toujours. Malheureusement seuls quelques fragments sont encore vivaces : une altercation avec un époux en colère, un lien profond mais mystérieux avec son épouse fragile. Si son légendaire pouvoir de déduction n'est plus intact, et si Watson n'est plus là, Holmes va se lancer dans son ultime enquête, la plus compliquée de sa longue carrière...