Accidentellement cryogénisé le 31 décembre 1999 alors qu'il livrait une pizza, Fry se réveille 1000 ans plus tard à New York. À l'aube de l'an 3000, le monde a bien changé, peuplé de robots et d'extraterrestres. Le jeune homme retrouve l'un de ses descendants qui l'engage lui et ses nouveaux amis, Leela et Bender, au Planet Express, une entreprise de livraison. Ensemble, ils vont devoir faire face à de périlleuses et délirantes missions dans un monde des plus surprenants.
Cette série raconte la vie quotidienne d'une famille de quatre extraterrestres venus sur la Terre, à Rutherford dans l'Ohio, pour observer les humains. Pour cela ils prennent forme humaine et se font appeler Dick, Sally, Harry et Tommy Solomon.Ces extraterrestres sont d'une intelligence supérieure à la nôtre, mais ils découvrent un peu plus chaque jour les sentiments et les coutumes des humains.
Les déboires de jeunes lycéens avec à leur tête Parker Lewis. Il est toujours de la partie pour faire les quatre cents coups avec Mikey son pote musicien et Jerry son ami intello. Malheureusement la surveillante générale ne l'entend pas de cette oreille : Mademoiselle Musso veut toujours s'en prendre à Parker et elle est aidée par la jeune sœur de Parker. D'autres personnages comme les parents Lewis ou Kubiak, un petit poupon de 2 m et 120 kg, se joignent à la bande pour nous parler de tous les problèmes de société ou d'ados : les filles, l'alcool, les études, les fêtes et plus encore.
En Russie, durant l'été 1400. Trois moines peintres d'icônes, Kyrill, Daniil et Roublev, désireux de travailler à la décoration de l'église de l'Annonciation de Moscou, se rendent chez le célèbre peintre Théophane le Grec dans l'espoir d'obtenir sa recommandation. Seule la candidature de Roublev est retenue. Au cours de son voyage, l'homme, qui n'avait illustré jusque-là que la beauté spirituelle, découvre la terrible condition des hommes et s'interroge sur le sens qu'il doit donner à son travail. Huit ans plus tard, Roublev exécute avec Daniil les peintures murales de la cathédrale de la Dormition de Vladimir…
Michael Dorsey, acteur exigeant sur le déclin, désespère de décrocher à nouveau un rôle. Sans trop y croire, il décide alors de se créer une nouvelle personnalité : il sera Dorothy Michaels, une femme dotée d’une forte personnalité. Or son déguisement va non seulement lui permettre de jouer dans une série télévisée, mais même lui attirer un vrai public de fans. Si ce nouveau statut n’est pas pour lui déplaire, il se trouve bientôt confronté à un dilemme difficile : comment avouer à sa collègue Julie Nichols, qui a fait de lui sa confidente, qu’il est en réalité un travesti amoureux d’elle ?
Un homme réapparaît subitement après quatre années d'errance, période sur laquelle il ne donne aucune explication à son frère venu le retrouver. Accompagné de son fils, il part au Texas à la recherche de Jane, la mère de l'enfant. Une quête vers l'inconnu, une découverte mutuelle réunit ces deux êtres au passé tourmenté.
Alors que Kirsty a assisté aux monstrueux assassinats de son père et de sa belle-mère par les Cénobites elle est placée en centre psychiatrique, l'institut Channard. Mais apparemment son docteur, qui n'est autre que le directeur de l'institut, semble connaître le secret de la boîte. Il va alors ressusciter la belle-mère de Kirsty et tenter d'ouvrir la boîte à l'aide de Tiffany, une jeune autiste, spécialisé dans la reconstitution des puzzles. Mais quand la boîte s'ouvre, elle plonge les protagonistes dans le monde de Léviathan...